Тезофензин (Tesofensine) в борьбе с ожирением

Автор: Дмитрий Ежов (@HolaAloe)

Тезофензин представляет собой тройной ингибитор обратного захвата моноаминов (MRI) центрального действия, обладающий ингибирующей активностью в отношении функции переносчика норадреналина (NE), серотонина (5-HT) и дофамина (DA) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2199391).
Результаты недавних клинических испытаний показывают, что тезофензин эффективно способствует значительной потере веса у пациентов с ожирением (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18950853).
Моноаминергическая нейротрансмиссия играет главную роль в гоместатическом контроле функции аппетита, и становится все более очевидным, что существует тесная связь между ожирением и измененной моноаминергической нейротрансмиссией. Например, исследования фармакологических манипуляций показали, что стимулированная центральная моноаминергическая активность оказывает глубокое влияние на пищевое поведение и, следовательно, на потребление энергии, а агенты, которые повышают синаптические уровни NE, 5-HT или DA путем стимуляции высвобождения или уменьшения обратного захвата, могут снижать потребление пищи и вес. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16622292).

Гипоталамус является ключевым местом действия анорексигенного эффекта агонистов моноаминовых рецепторов, поскольку повышенная моноаминергическая активность в гипоталамусе может заметно влиять на пищевое поведение, вызывая сигналы насыщения.



А вот и результаты потребления пищи на приёме тезофензина. В течение 12-часового периода наблюдения крысы, получавшие плацебо, потребляли количество пищи, соответствующее 54,1±2,1 ккал, тогда как при остром введении максимальной дозы тезофензина (3,0 мг/кг) общее потребление пищи составляло 12,6±3,9 ккал. ккал, что эквивалентно снижению потребления энергии на 77%. Хотя лечение тезофензином (1,5 мг/кг, подкожно) влияло на потребление пищи в течение первых 12 часов после употребления препарата, пищевая активность восстанавливалась до контрольного уровня носителя в оставшиеся 12–72 часа периода цикла свет-темнота, что указывает на то, что острое лечение тезофензином не привело к компенсаторной пищевой активности.

На крысах всё хорошо, а что с людьми? Тезофензин в дозе 0,5 мг может вызвать почти вдвое большую потерю веса, чем наблюдаемая при приеме сибутрамина или римонабанта. В общей группе из 740 пациентов, принимавших тезофензин, за 14 недель потеря веса составила -0,9%, -1,8% и -2,8% при приеме тезофензина в дозе 0,25, 0,5 и 1 мг соответственно по сравнению с +0,5% в группе плацебо (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2008.56). Тезофензин в дозе 0,25, 0,5 и 1 мг увеличивал частоту сердечных сокращений на 4,2, 6,0 и 6,8 уд/мин соответственно, не изменяя артериального давления. При этом приём тезофензина в дозировке 1мг в течение 24 недель привёл к уменьшению массы тела на 10,6%.

(https://www.onlinedoctranslator.com/app/gettranslateddocument/%D0%A2%D0%B5%D0%B7%D0%BE%D1%84%D0%B5%D0%BD%D0%B7%D0%B8%D0%BD.en.ru.pdf)

Тезофензин 0,5 и 1,0 мг снижал уровень триглицеридов. Тезофензин не влиял на уровень глюкозы в плазме, но в дозе 1 мг снижал гликированный гемоглобин.

Улучшение общего качества жизни, связанного с весом (IWQOL-Lite), измеряется в пяти областях: физическое функционирование, самооценка, сексуальная жизнь, общественные взаимодействия и работа. Показатель IWQOL-Lite был улучшен на 3% при приеме плацебо, этот показатель увеличился до 17% при приеме тезофензина в дозе 0,25 мг и до 21% при приеме тезофензина в дозах 0,5 и 1 мг.

Профиль состояний настроения (POMS) заполнялся на исходном уровне, а также через 12 и 24 недели. В этом кратком обзоре проверяются шесть факторов настроения: напряжение/тревога, депрессия/уныние, гнев/враждебность, энергичность/активность, усталость/инертность и спутанность сознания. недоумение. Тезофензин в целом не изменил настроения, но в дозе 1 мг он усиливал гнев и враждебность, а в дозах 0,5 и 1 мг усиливал спутанность сознания. Тезофензин также улучшил бодрость и активность.

Безопасность тезофензина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не установлена. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания обычно сосуществуют с ожирением, может оказаться целесообразным тестирование тезофензина в дозе 0,5 мг у пациентов с ожирением и легкими сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, контролируемой гипертензией).

Тезофензин и его метаболит М1 ингибируют захват дофамина IC50 значение 72 и 363 нМ соответственно, норадреналина IC50 значение 1,7 и 0,6 нМ и поглощение 5-гидрокситриптамина (5-HT) с IC50 значения 11 и 2 нМ соответственно.

Тезофензин имеет длительный период полувыведения — около 9 дней (220 ч) (https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.20124) «и метаболизируется главным образом цитохромом P4503A4 (CYP3A4) до своего дезалкильного метаболита M1» NS2360.
(https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2125.2007.02855.x). NS2360 является единственным метаболитом, обнаруживаемым в плазме человека. Он имеет более длительный период полувыведения, чем тезофензин, т.е. примерно 16 дней (374 часа) у людей. Метаболит М1 обладает меньшей активностью, однако сам по себе способен влиять на пищевое поведение.

При этом тезофензин, как и прочие ингибиторы обратного захвата моноаминов, увеличивает количество бднф в мозге и способствует наращению количества рецепторов к моноаминам. Это впоследствии может очень длительно уменьшить аппетит ввиду перестройки мозга на уровне рецепторов. К тому же, увеличение количества бднф и дофамина изначально позволило предполагать о перспективности применения данного препарата в контексте таких заболеваний как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, но впоследствии выяснилось, что большую активность данный препарат проявляет в отношении ингибирования серотонинового и норадреналинового транспортёров и недостаточно (как и другие ингибиторы обратного захвата) увеличивает количество бднф, что не перекрывает нейродегенеративные изменения при болезни Альцгеймера.

Какие ждать побочные эффекты? Так как распределение препарата в основном ведёт к его накоплению в гипоталамусе, влияние на эмоциональное состояние слабое, что является скорее плюсом, чем минусом. Однако небольшая стимуляция может присутствовать, что в теории может вызвать тревожность у склонных к этому лиц. К тому же, препарат в теории может повышать артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений, так что не рекомендуется приём незадолго до тренировок.