NNMTi Chloride (5-Amino-1MQ chloride) 100 мг HGLab. 1 виала

5-Amino-1MQ (5-amino-1-methylquinolinium) — низкомолекулярный, мембрано-проницаемый аналог метилхинолиния и ингибитор цитозольной никотинамид-N-метилтрансферазы (NNMT). Фермент NNMT связывают с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа; он участвует в регуляции клеточного энергетического обмена.

В доклинических моделях ингибирование NNMT ассоциируется со снижением массы тела и жировой ткани (как общей, так и размеров адипоцитов), а также с понижением уровней холестерина и глюкозы в плазме. 5-Amino-1MQ и другие производные метилхинолиния активно изучаются как потенциальные инструменты для исследования механизмов ожирения и диабета. Кроме того, есть данные, что подавление NNMT может активировать стволовые клетки и улучшать регенерацию скелетной мускулатуры.

Молекулярная формула: C₁₀H₁₁N₂
Молекулярная масса: 159,21 г/моль
PubChem CID: 950107
CAS-номер: 42464-96-0
Синонимы: 5-amino-1-methylquinolinium

Источник: PubChem

Ожирение и метаболизм

NNMT — цитозольный фермент, наиболее выраженный в печени и жировой ткани. В исследованиях на грызунах повышенная экспрессия NNMT ассоциирована со снижением уровня переносчика глюкозы GLUT4. GLUT4 (преимущественно в скелетной/сердечной мышце и адипоцитах) тесно связан с гликемией и инсулинорезистентностью. Повышенный GLUT4 — это большая чувствительность к инсулину; низкий GLUT4 — выраженная инсулинорезистентность.

GLUT4 также связывают с базовым метаболизмом («быстрый»/«медленный» обмен). Физическая нагрузка стимулирует его экспрессию, что объясняет пользу тренировок при контроле массы тела и гликемии. Показано, что NNMT и GLUT4 функционально взаимосвязаны, влияя на базовый обмен у млекопитающих [1–3]. Это сделало NNMT привлекательной мишенью для исследований в области ожирения и СД2.

Снижение активности NNMT уменьшает метилирование никотиновой кислоты (NA) до 1-метилникотинамида (1-MNA), что ведёт к смещению энергетического обмена в сторону менее эффективного («бесполезного») цикла и усиленного сжигания энергии.

Источник: Biochemical Pharmacology (обзор механизма)

Итог воздействия ингибиторов NNMT (например, 5-Amino-1MQ) — большее расходование энергии и меньшее её депонирование. Параллельно повышение экспрессии GLUT4 улучшает клиренс глюкозы из крови. В сумме это ассоциируется с более низкой потребностью в инсулине, уменьшением инсулинорезистентности, снижением липогенеза и ускорением энергетического обмена. В моделях на мышах за 10 дней введения 5-Amino-1MQ наблюдали ≈7% снижение массы тела и ≈30% снижение жировой массы без изменения потребления пищи [5].

Источник: Biochemical Pharmacology

Новые данные указывают, что за счёт повышения GLUT4 адипоциты могут продуцировать альтернативный класс липидов PAHSA (пальмитиновые эфиры гидроксистеариновых кислот) с потенциальными антидиабетическими и противовоспалительными эффектами [6]. Этот аспект пока активно изучается.

5-Amino-1MQ и функции скелетной мышцы

В мышечной ткани, как и в жировой, 5-Amino-1MQ способствует экспрессии GLUT4 и «неэффективному» расходованию энергии. Кроме того, ингибирование NNMT в доклинических моделях стимулирует мышечные стволовые клетки после повреждения: у 24-месячных мышей (пожилой возраст для модели) отмечали в 2 раза больший поперечник миофибрилл и ≈70% более высокую сократительную силу зажившей мышцы vs контроль [7]. Это указывает на возможный вклад NNMT-ингибирования в поддержание мышечной функции при старении.

Повышенная экспрессия NNMT отмечается и при некоторых мышечных дистрофиях (напр., Дюшенна), а её снижение может облегчать симптомы [8]. Дополнительно предполагается, что часть эффектов связана с повышением уровней NAD⁺ при ингибировании NNMT: в моделях показаны улучшение функции мышцы и сердца, снижение воспаления и фиброза [9].

Потенциальная роль в когнитивных функциях

NAD⁺ критически важен для энергетики нейронов. Его дефицит связывают с нарушением синаптической передачи, ухудшением мышечной функции и когнитивными изменениями [10]. Хотя 5-Amino-1MQ напрямую в этих условиях изучен ограниченно, предполагается, что влияние на NAD⁺ в ЦНС может иметь значение. Этот вопрос остаётся предметом исследований.

NNMT и онкология

Повышенную экспрессию NNMT находят при ряде опухолей (желудка, поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря). В некоторых доклинических работах отсутствие NNMT уменьшало склонность к развитию таких опухолей, что наводит на мысль о причинной роли фермента [8]. Идёт активное изучение, может ли ингибирование NNMT снижать агрессивность отдельных опухолей. Данных для выводов о 5-Amino-1MQ в этой области пока недостаточно.

Итог

5-Amino-1MQ — низкомолекулярный аналог метилхинолиния и ингибитор NNMT. В доклинических моделях ингибирование NNMT ассоциируется со снижением массы тела, улучшением гликемического профиля и липидов крови, а также с поддержкой регенерации скелетной мышцы (в т.ч. через стволовые клетки) и потенциальным влиянием через NAD⁺. Направления применения остаются предметом фундаментальных исследований.

1. Kim Y-B. et al. (2005) Mol Cell Biol 25(21):9713–9723.
2. Carvalho E., Kotani K., Peroni O.D., Kahn B.B. (2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289(4):E551–E561.
3. “Weight loss without effort: NNMT inhibitors.”
4. Minois N., Carmona-Gutierrez D., Madeo F. (2011) Aging 3(8):716–732.
5. Neelakantan H. et al. (2018) Biochem Pharmacol 147:141–152.
6. Moraes-Vieira P.M., Saghatelian A., Kahn B.B. (2016) Diabetes 65(7):1808–1815.
7. Neelakantan H. et al. (2019) Biochem Pharmacol 163.
8. Pissios P. (2017) Trends Endocrinol Metab 28(5):340–353.
9. Ryu D. et al. (2016) Sci Transl Med 8(361):361ra139.
10. Lundt S. et al. (2020) Sci Rep 10.